类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的炎症性关节疾病，严重损害身体功能和生活质量。现有的临床治疗方案效果有限，亟需通过基础研究和临床医学的交叉融合，发展新理念和新技术，建立更加精准高效的疗法。近日，过程工程所生化工程国家重点实验室与锦州医科大学附属第三医院合作，基于临床样本的新发现，设计并创建了可电荷变构的巨噬细胞外泌体，通过新的协同机制显著抑制了RA的进展。相关工作发表于Advanced Materials（DOI: https://doi.org/10.1002/adma.202302503）。
图1. 电荷变构外泌体（MEX+cP）的制备及细胞游离DNA（cfDNA）清除和巨噬极化的协同作用示意图
在RA关节中，M1型巨噬细胞可以通过释放大量的炎症因子（IL-6、TNF和IL-1β）加重疾病的进展。目前，控制炎症是实现RA病情缓解或者降低疾病活动度的主要手段。临床常用的药物包括甲氨蝶呤等传统抗风湿药物、单克隆抗体以及免疫抑制剂，但部分患者在接受治疗后，病情并未得到缓解，这意味着可能存在其他的致病因素。
针对现有RA治疗的难点，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉院士和魏炜研究员团队基于生物剂型和免疫治疗的多年研究基础，与锦州医科大学附属第三医院梅晰凡教授展开交叉合作。研究团队首先基于RA患者的外周血及关节液样本，证实了cfDNA水平的明显升高，并且发现了cfDNA与炎性反应、疾病活动度之间存在明显的相关性，揭示了cfDNA在RA发生发展中的重要作用。
基于上述发现以及巨噬细胞在RA病理过程中的重要作用，研究团队提出并构建了可电荷变构的巨噬细胞外泌体，以此在RA病灶部位实现cfDNA清除与巨噬细胞极化。具体而言，研究团队选择了具有天然抗炎活性的M2型巨噬细胞外泌体（MEX）作为底盘，通过在其表面修饰寡聚赖氨酸（+）和基质金属蛋白酶（MMP）敏感的聚乙二醇（PEG），创建了电荷变构外泌体新剂型。静脉注射后，PEG赋予的长循环特性以及趋化因子介导的定向积累实现了MEX+cP在炎性关节的富集。在此基础上，炎性关节内高水平的MMP可以酶解敏感肽段，暴露的MEX+发挥清除cfDNA和巨噬细胞极化的协同作用。研究人员在小鼠和犬类的模型中证明，MEX+cP可以有效抑制关节腔炎性反应，降低骨与软骨的侵蚀，从而延缓疾病进展。据研究人员介绍，上述成果仍属于动物水平的临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。
图2. MEX+cP在犬类RA模型中的疗效。a）MEX+cP的制备及犬类RA模型的构建；b）健康组和模型组膝关节X射线图像；c）MEX+cP透射电镜图像、粒径和zeta电位；d）cfDNA和促炎细胞因子（IL-6、TNF和IL-1β）的定量分析；e）膝关节B超图像和CT图像；f）膝关节直径定量分析；g）体重量化分析
近五年来，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉院士团队魏炜研究员创制了一系列仿生递送新剂型，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病和炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。相关工作相继发表于Nat Nanotechnol 2023, 18，933、Nat Nanotechnol 2021, 16, 1413、Sci Transl Med 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2023, accepted、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2023，14，4505、Nat Commun 2022, 13, 4214、Nat Commun 2021, 12, 6399、Nat Commun 2019, 10, 5165、Nat Commun 2017, 8, 14537等期刊上。
锦州医科大学硕士研究生王喆、张传杰为该论文共同第一作者，化学工程学院岗位教师、过程工程所魏炜研究员、马光辉院士，锦州医科大学附属第三医院梅晰凡教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、北京自然科学基金、辽宁省兴辽英才计划等支持。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302503
